Aprocitentan : un antagoniste des récepteurs de l'endothéline contre l’HTA résistante

Pourquoi est-ce important ?

On considère qu’environ 10% des patients hypertendus ont une HTA résistante. La voie de l'endothéline a été décrite comme étant impliquée dans la pathogenèse de l’HTA mais elle n'est pas ciblée par des médicaments spécifiques, en dehors de l’hypertension artérielle pulmonaire. Des études cliniques ont été conduites avec quelques antagonistes des récepteurs de l'endothéline mais elles n’ont pas été concluantes. L'aprocitentan est un antagoniste oral des récepteurs A et B de l'endothéline, dont la demi-vie permet d’envisager une prise quotidienne unique. Après des données de phase 2 concluantes, les investigateurs ont conduit l’étude de phase 3 PRECISION qui a été publiée dans The Lancet.

Méthodologie

PRECISION est une étude de phase 3 qui a recruté des patients ayant une pression artérielle systolique ≥140 mmHg malgré un traitement de fond standardisé comprenant trois médicaments antihypertenseurs, dont un diurétique. Avant le début de l’étude, tous ont été placés sous trithérapie hypertensive fixe. Ensuite, l'essai a été bâti sur trois phases successives permettant d’évaluer l’efficacité, la réversibilité et la tolérance de la molécule : une randomisation (1:1:1) en double aveugle entre aprocitentan 12,5mg, aprocitentan 25mg ou placebo durant 4 semaines, suivie d’une phase en simple aveugle du côté des patients au cours de laquelle ils étaient traités par aprocitentan 25mg pendant 32 semaines, et une dernière phase de randomisation en double aveugle (1:1) entre aprocitentan 25mg et placebo pendant 12 semaines.

Principaux résultats

L’étude a été menée chez 730 patients (âge moyen de 61,2 ans ; 41% de femmes ; 84% de patients blancs). À l’inclusion, ils étaient 63% à recevoir au moins quatre médicaments antihypertenseurs.

À l’issue des 4 semaines de la première phase de l’étude, la baisse de PAS mesurée au cabinet médical était de -15,3 mmHg, -15,2 mmHg et -11,5 mmHg pour les groupes aprocitentan 12,5mg, 25mg et placebo soit une différence versus ce dernier de -3,8 mmHg ([-6,8 à -0,8], p=0,0042) et -3,7 mmHg ([6,7-0,8], p=0,0046).

Au cours de la deuxième phase de l’étude, le passage sous aprocitentan 25mg a conduit à observer des valeurs de PAS et PAD stables chez ceux qui avaient déjà été traités par l’antihypertenseur et une baisse suivie de valeurs stables pour ceux qui avaient initialement reçu le placebo.

Enfin, durant la dernière phase de l’étude, la PAS et la PAD mesurées au cabinet ont augmenté de manière significative pour ceux qui avaient été randomisés sous placebo (respectivement 5,8 mmHg [3,7 -7,9] et 5,2 mm Hg [3,8 -6,6], p<0,0001 pour les deux). La différence statistique entre les deux groupes est restée significative jusqu'à la semaine 48 de suivi.

Les données de pression artérielle ambulatoire allaient dans le même sens que celles mesurées au cabinet médical.

Enfin, les analyses en sous-groupes ont montré que la diminution de la PAS à la 4e semaine de la première phase était plus importante chez les patients âgés (≥75 ans), et ceux ayant une macroalbuminurie ou un débit de filtration glomérulaire estimé<60 ml/min/1,73 m².

En termes de tolérance, l'événement indésirable le plus fréquemment rapporté était l'œdème ou la rétention d'eau qui concernait entre 2% et 18% des patients sous aprocitentan selon la dose et la phase de l’étude, contre 1,3 et 2,1% pour ceux sous placebo. Ces évènements étaient généralement légers ou modérés, et ont conduit à administrer un traitement diurétique au besoin ; par ailleurs, sept patients ont quitté l’étude à cause de ces évènements indésirables.

Financement

L'étude a été financée par Idorsia Pharmaceuticals et Janssen Biotech.