Alzheimer : la voie de l'insuline

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Deux phénomènes pathologiques ont bien été décrits dans la maladie d'Alzheimer : l'accumulation de peptides béta-amyloïdes et la transformation de la protéine Tau en des formes anormalement phosphorylées et agrégées. Ils participent à l'évolution progressive vers la dégénérescence neuronale, la perte de mémoire et celle des fonctions exécutives. Cela étant, il reste de nombreuses inconnues, notamment sur les fonctions exactes de la protéine Tau et le mécanisme de son rôle physiopathologique : toxicité de ses formes modifiées ou perte d'une fonction physiologique ?

La protéine Tau est plutôt connue pour être une protéine de structure des neurones et avoir un rôle dans le maintien de leurs réseaux de transport interne. Mais on lui découvre progressivement d'autres propriétés, notamment son impact direct sur la sensibilité du tissu cérébral à l'insuline. En effet, les fonctions de cette hormone ne se cantonnent pas à la régulation glucidique de l'organisme. Elle est également indispensable à la plasticité cérébrale.

« Dans des modèles animaux n'exprimant pas la protéine Tau, expliquent David Blum et Luc Buée, directeurs de recherche au Centre de recherche Jean-Pierre Aubert (Lille), la réponse à l'insuline est réduite et la plasticité cérébrale, indispensable à la qualité de la mémoire, est diminuée. De plus, certains travaux sur les tauopathies (pathologies neurodégénératives associées à la protéine Tau) ont décrit une résistance du tissu cérébral à l'insuline. » L'enjeu est donc de comprendre les mécanismes liant protéine Tau et plasticité cérébrale.

Un pas important vient d'être fait dans cette direction par ces deux chercheurs. Ils ont en effet montré que l'hippocampe présente une réponse anormale à l'insuline chez la souris déficiente en protéine Tau. Or cette structure cérébrale a un rôle majeur dans la mémoire. Il en irait de même avec l'hypothalamus. Sa stimulation par l'insuline entraîne l'émission d'un signal anorexigène. En l'absence de protéine Tau, l'hypothalamus deviendrait insensible à l'insuline, avec pour conséquence une augmentation des prises alimentaires et des troubles de l'homéostasie glucidique de l'organisme.

Ces résultats éclairent le constat clinique d'un lien, mal connu, entre maladie d'Alzheimer et troubles métaboliques. La prochaine étape est de vérifier si les troubles décrits aux niveaux hippocampique et hypothalamique sont liés exclusivement à l'absence de protéine Tau ou s'ils sont retrouvés aussi en cas d'anomalie de celle-ci. Si cette dernière hypothèse était validée, une piste de recherche thérapeutique s'ouvrirait : agir sur les voies de régulation jouant en arrière plan de la sensibilité à l'insuline, avec l'espoir de pouvoir ainsi maintenir, voire rétablir la plasticité cérébrale, donc d'éviter les troubles de la mémoire associés à la maladie d'Alzheimer et aux tauopathies.

Serge Cannasse