Alzheimer : La publication des études de phase 3 sur l’aducanumab permet d’y voir plus clair
- Budd Haeberlein S & al.
- J Prev Alzheimers Dis
- Caroline Guignot
- Résumé d’article
À retenir
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Les deux études pivots ayant évalué l’aducanumab dans la prise en charge des troubles cognitifs légers et des formes légères de démence associés à la maladie d’Alzheimer (EMERGE et ENGAGE), qui ont été arrêtées précocement pour futilité lors d’une analyse intermédiaire poolée, ont été publiées dans The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease.
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L’analyse complète de leurs données a été malgré tout conduite séparément et, alors qu’elles avaient un design similaire, ces études ont abouti à des conclusions différentes : la première décrit une équivalence entre l’efficacité de l’anti-amyloïde et le placebo, la seconde une association entre le traitement et l’évolution de certains biomarqueurs associés à la maladie d’Alzheimer et une évolution favorable du déclin cognitif versus placebo. La tolérance était satisfaisante.
Pourquoi est-ce important ?
Aucun médicament ne permettant de ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer, l’attente est forte. Une génération d’anticorps monoclonaux a vu le jour ces dernières années, ciblant notamment la protéine amyloïde : l’aducanumab est un anticorps dirigé contre les formes solubles agrégées et les formes insolubles de la protéine amyloïde.
Les données de phase 1B ayant été positives, le développement de la molécule a été poursuivi. Deux études de phase 3 – EMERGE et ENGAGE - ont été initiées dans la prise en charge des troubles cognitifs légers et des formes légères de démence associés à la maladie d’Alzheimer.
Méthodologie
Les deux études ont été menées chez des sujets de 50-85 ans. Tous avaient été randomisés 1:1:1 entre l’aducanumab IV forte dose, faible dose ou un placebo toutes les 4 semaines durant 76 semaines. Le critère d’évaluation principal était la variation du score CDR-SB (score évaluant à la fois la cognition et la fonction), et les critères secondaires étaient la variation des scores MMSE (Mini-Mental State Examination), ADAS-Cog13 (Alzheimer's Disease Assessment Scale–Cognitive 13 items) et ADCS-ADL-MCI (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living).
Principaux résultats
L’analyse de futilité a été menée lorsque respectivement 49% et 57% des participants d’EMERGE et ENGAGE avaient atteint les 78 semaines de participation. Les données des deux études avaient été poolées pour évaluer si les critères de futilité prédéfinis étaient remplis. Prises séparément, les conclusions étaient différentes, les résultats de l’analyse de futilité plaidaient pour une différence d’efficacité en faveur de l'aducanumab pour l’étude EMERGE, mais en faveur du placebo dans ENGAGE.
Les investigateurs ont donc voulu conduire une analyse individuelle des deux études sur les données recueillies jusqu’à leur suspension.
Le critère d'évaluation principal a été atteint dans EMERGE avec une différence de -0,39 du score CDR-SB à la semaine 78 par rapport au placebo ([-0,69 à -0,09], p=0,012). Les résultats montraient également un déclin moindre des trois critères d'évaluation secondaires par rapport au placebo. En revanche, le critère d'évaluation principal n'a pas été atteint dans ENGAGE.
La mesure de la charge amyloïde en TEP, conduite chez une partie des patients des deux études, suggère une diminution dose et temps-dépendante dans les deux études. De même, le taux plasmatique de phospho-Tau suit une augmentation au cours du temps dans les deux études.
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