Alzheimer : échec thérapeutique du lanabecestat

  • Wessels AM & al.
  • JAMA Neurol
  • 25 nov. 2019

  • Par Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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À retenir

Les études cliniques randomisées AMARANTH d’une part, conduite auprès de patients souffrant de troubles cognitifs légers (TCL) ou de stade léger de maladie d’Alzheimer (MA), et DAYBREAK-ALZ d’autre part, conduite auprès de patients souffrant de MA au stade modéré, ont été bâties pour comparer deux posologies de lanabecestat à un placebo durant respectivement 104 et 78 semaines. Le lanabecestat est un inhibiteur expérimental de BACE1, une protéase impliquée dans la formation de la protéine β-amyloïde à partir de son précurseur. Une analyse intermédiaire a cependant conclu à la futilité de ces deux essais qui ont été stoppés dans la foulée.

Protocoles et principaux résultats

Les deux études avaient consisté à inclure des sujets de 55-85 ans souffrant de TCL ou de maladie d’Alzheimer au stade précoce (AMARANTH, étude de phase 2/3, n=2.218 patients) ou au stade modéré (DAYBREAK-ALZ, étude de phase 3, n=1.722).

La randomisation des patients (1:1:1) a permis d’allouer les patients à un traitement par lanabecestat 20mg, 50mg ou par placebo. Le critère principal d’évaluation était le changement du score ADAS-Cog 13 , qui mesure la sévérité de l’atteinte cognitive (mémoire, langage, orientation, fonctions exécutives, praxie) selon une échelle de sévérité croissante allant de 0 à 85. Or, l’analyse intermédiaire n’a montré aucune différence d’évolution significative entre les patients traités par rapport à ceux placés sous placebo, dans chacun des deux essais. Par ailleurs, tous les critères secondaires de l’étude se sont aussi avérés identiques dans les trois bras de chacune des études (scores de sévérité MMSE, score de l’inventaire neuropsychiatrique NPI…).

Dans AMARANTH, le traitement expérimental a permis d’obtenir une baisse plus importante des biomarqueurs amyloïdes mais aussi une perte de volume de l'hippocampe plus importante. Ces évènements, et leurs liens avec la clinique, devront être mieux compris.

Financement

L’étude a été sponsorisée par Eli Lilly & Company et AstraZeneca.