Alzheimer : échec de l’apport du NGF par thérapie génique
- Rafii MS & al.
- JAMA Neurol
- Caroline Guignot
- Résumé d’article
À retenir
- L’administration intracérébrale d’une thérapie génique par vecteur viral du facteur neurotrophique NGF au sein du noyau basal de Meynert de chaque hémisphère ne permet pas de limiter le déclin cognitif (score MMSE et ADAS) de patients malades Alzheimer au stade léger à modéré malgré la faisabilité et la bonne tolérance de cette approche.
- Cet essai visait à confirmer l’intérêt d’une thérapie génique en recourant à un vecteur viral facile d’administration. Malgré des résultats positifs préalables obtenus chez quelques patients, il ne permet pas de conclure à un bénéfice clinique. L’éditorial [1] accompagnant l’article indique que cet essai ne permet pas de déterminer si l’expression du NGF est effective et si la fonction cholinergique est améliorée. Par ailleurs, il remarque que certaines mesures, bien que non significatives, pourraient signer un léger effet délétère lié à l'expression du NGF ou des injections stéréotaxiques. Pour l’heure, une stratégie permettant d’améliorer la survie et favoriser la restauration neuronale n’est pas d’actualité.
Pourquoi est-ce important ?
- Il a été décrit que le NGF présente des propriétés neuroprotectrices vis-à-vis des neurones cholinergiques du télencéphale basal. Cette neurotrophine fait l’objet d’études depuis de nombreuses années : de premiers travaux ayant consisté à apporter in situ le gène codant pour le NGF avaient montré un ralentissement significatif du déclin cognitif chez quelques participants, ainsi qu’une imagerie fonctionnelle signant un renforcement du métabolisme cérébral dans les mois suivant le traitement.
- L’éditorial [1] accompagnant l’article indique que la dégénérescence cérébrale de la maladie d'Alzheimer implique de nombreuses autres structures que le noyau basal de Meynert et d’autres fonctions que celle des neurones cholinergiques. Aussi, si un bénéfice clinique avait été démontré par ce travail, il aurait probablement été modeste et complémentaire d’autres approches.
Principaux résultats
- Les 49 participants étaient 43% de femmes et avaient un âge moyen de 68,0 ans.
- À l’issue de la procédure, les évènements indésirables les plus fréquents étaient les céphalées (73% vs 70% sous procédure leurre).
- Le suivi à 24 mois a mis en évidence que le traitement était sûr et bien toléré (analyses biologiques, signes vitaux, examen clinique). Aucun participant n’a présenté d’anticorps anti-NGF.
- Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre le groupe traité et le groupe leurre concernant la modification de la sous-échelle de score ADAS-Cog11 à 24 mois (14,52 vs 9,11, p=0,17).
Méthodologie
L’étude a été conduite dans 10 centres auprès de 49 personnes atteintes de MA légère à modérée, âgées de 55 à 80 ans (MMSE : 17 à 26 sur 30). Les patients ont été randomisés entre l’administration de la thérapie génique NGF et une procédure leurre. Le vecteur de transfert de gène AAV2-NGF a été administré par chirurgie stéréotaxique via une injection bilatérale.
Limitations
L’imagerie PET et l’analyse du liquide cérébrospinal n’ont pas été conduites pour confirmer le diagnostic des sujets inclus.
Financement
L’étude a été financée par le National Institutes of Health.
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