Alzheimer : données de phase 3 positives pour le donanémab
- Caroline Guignot
- Résumé d’article
À retenir
- Selon l’étude de phase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2, le donanémab ralentit significativement la progression de la maladie d'Alzheimer (MA) précoce, en réduisant de 38,6% le risque de progression de la maladie selon l'échelle CDR-G (Clinical Dementia Rating Scale) par rapport au placebo à 76 semaines. Le suivi de la cohorte se poursuit.
- Le traitement a été globalement bien toléré, mais 1,6% des patients sous donanémab ont présenté une anomalie grave à l'imagerie ayant nécessité une hospitalisation, des soins et/ou l’administration de corticoïdes. Par ailleurs, 3 décès ont été notifiés suite à cette observation : « Il sera important de poursuivre l'évaluation des risques associés aux anomalies graves d'imagerie liées à l'amyloïde (…), afin d'identifier les meilleures approches pour gérer les risques et maximiser les bénéfices », reconnaissent les auteurs.
Pourquoi est-ce important ?
Après plusieurs candidats médicaments inefficaces pour lutter contre le processus neurodégénératif propre à la maladie d’Alzheimer, une nouvelle génération de traitement, reposant sur le recours à des anticorps monoclonaux est plus prometteuse : parmi eux, le donanémab vise à favoriser l’élimination par phagocytose des plaques bêta-amyloïdes dont l’accumulation est caractéristique de la maladie. Les données de l’étude de phase 2 TRAILBLAZER-ALZ ont été encourageantes en montrant que le donanémab avait permis d’améliorer le score iARDS (integrated Alzheimer Disease Rating Scale), reflétant la cognition et le fonctionnement quotidien. Cette étude de phase 3 visait à confirmer ces résultats dans une population dont le taux de protéine tau était bas à élevé, chez laquelle la probabilité de clairance des lésions était disparate.
Méthodologie
TRAILBLAZER-ALZ 2 est une étude de phase 3 internationale qui a consisté à poursuivre le suivi des patients de l’étude de phase 2 préalable. Elle avait inclus des patients de 60 à 85 ans qui avaient une MA symptomatique précoce, avec un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 20 et 28 et associée à des dépôts amyloïdes et à une pathologie Tau confirmés par imagerie. Les participants avaient été randomisés entre l’administration IV de donanémab (700 mg pour les 3 premières doses puis 1.400 mg) ou de placebo toutes les 4 semaines pendant 72 semaines. Chez les patients dont les plaques amyloïdes étaient significativement réduites (<11 centiloïdes sur une imagerie par tomographie à émission de positon ou compris entre 11 et 25 sur 2 examens consécutifs), le donanémab était remplacé par un placebo en aveugle. La fin du suivi était établie à 76 semaines. Le critère principal était l’évolution du score iADRS (coté de 0 à 144, les scores les plus bas indiquant une atteinte plus importante) à 76 semaines dans l’ensemble de la population ou dans celle ayant un niveau de protéine Tau faible ou moyen uniquement. Vingt quatre cocritères d’évaluation ont parallèlement été établis.
Principaux résultats
L’étude a inclus 1.736 patients (57,4 % de femmes, âge moyen 73 ans). L’atteinte de protéine tau était faible ou moyenne pour 1.172 d’entre eux).
Le score iARDS était moins altéré à 76 semaines dans le groupe donanémab que dans le groupe placebo, que ce soit chez ceux ayant un niveau de protéine tau faible à moyen (-6,02 [-7,01 à -5,03] vs -9,27 [-10,23 à -8,31] selon la méthode des moindres carrés, soit une différence de 3,25 [1,88-4,62], p<0,001), ou dans l’ensemble de la cohorte tous niveaux de protéine tau confondus (-10,19 [-11,22 à -9,16] vs -13,11 [-14,10 à -12,13] soit une différence de 2,92 [1,51-4,33], p<0,001). Ces chiffres correspondent respectivement à un ralentissement de 35,1% [19,90-50,23] et 22,3% [11,38-33,15] de la progression de la maladie.
Les différents sous-scores constituant l’iARDS ont été significativement améliorés – sous-échelle cognitive (ADAS-Cog13), activités de la vie quotidienne (ADCS-iADL) –, ainsi que le score CDR-SB d'évaluation clinique de la démence. De plus, le risque de progression de la maladie était réduit de 38,6% selon le score global CDR-G (Clinical Dementia Rating Scale). Par ailleurs, 47% des participants sous donanémab ont présenté un score CDR-SB stable à 1 an, contre 29% de ceux sous placebo. Au total, 23 des 24 critères d’évaluation ont montré une différence significative entre le traitement expérimental et le placebo.
L'incidence des événements indésirables a été de 89,0% et de 82,2% sous donanémab et sous placebo respectivement, et des anomalies liées à l'amyloïde à l’IRM (œdème/effusion) ont été notifiées chez 24,0% et 18% d’entre eux. L’incidence des événements graves a été de 17,4% et 15,8 %. Dans le groupe donanémab, 1,6% de ceux ayant présenté une anomalie à l’imagerie ont nécessité une hospitalisation, des soins ou une administration de corticoïdes. Celle des décès a été de 1,9% et 1,1% respectivement, avec 3 et 1 décès associés au traitement dans chacun des deux groupes.
Principales limitations
La population incluse était majoritairement blanche, empêchant toute généralisation des résultats aux autres origines.
Financement
Cette étude a été sponsorisée par Eli Lilly and Company.
Malheureusement, l’accès à l’intégralité de cet article est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d’un compte.
Vous avez atteint la limite d'articles par visiteur
Inscription gratuite Disponible uniquement pour les professionnels de santé
