AACR 2022 — Un bref historique du célèbre oncogène KRAS

Points clés

• En 1976, Harold Varmus et Mike Bishop ont rapporté que le génome des vertébrés comportait des gènes qui pouvaient se transformer en oncogènes lorsqu’ils étaient mutés au cours de leur transduction par des rétrovirus.
• Cette découverte a suscité une autre question, celle de savoir si les tumeurs humaines présentaient également des allèles oncogènes pouvant être activés par des mécanismes autres que la transduction rétrovirale.
• Le premier oncogène humain a été isolé par clonage moléculaire en 1982.
• La découverte a été mise en évidence dans trois publications, de Mariano Barbacid, Robert Weinberg et Micheal Wigler, qui ont été publiées presque simultanément.
• Le « gène de transformation humain » a ensuite été identifié comme étant HRAS.
• Le deuxième oncogène humain, KRAS, a été identifié la même année par Channing Der et ses collègues, comme étant l’homologue humain de l’oncogène rétroviral v-KRAS.
• La troisième découverte importante a été que l’oncogène HRAS était activé par une seule mutation résultant d’une erreur de codage.
• Les chercheurs faisaient cependant preuve d’un certain scepticisme quant au rôle de HRAS et à la théorie de la mutation ponctuelle unique.
• Peu de temps après, les oncogènes HRAS ainsi que les oncogènes non RAS, tels que TRK, ont été isolés à partir de spécimens de tumeurs solides humaines réséquées.
• Les scientifiques ont ensuite identifié la présence de la tristement célèbre mutation G12C dans la tumeur d’un patient atteint d’un cancer du poumon ; la mutation n’a cependant pas été observée dans le tissu sain du même patient.
• Frank McCormick a également dirigé les recherches cruciales sur P21RAS.
• Pendant plusieurs années, les chercheurs ont eu des difficultés à cibler directement KRAS.
• Une fois activé, KRAS a une affinité de liaison exceptionnellement forte pour la guanosine-5’-triphosphate, ce qui rend le déplacement du nucléotide extrêmement difficile.
• Il a fallu attendre trois autres décennies pour que les travaux pionniers de Kevan Shokat et de ses collègues en 2013 montrent que KRAS n’est plus impossible à cibler pharmacologiquement.