AACR 2021 — Commentaire d’expert : une étude se penche sur les variants germinaux rares chez les patients pédiatriques atteints d’un neuroblastome
- Univadis
- Conference Report
Emily Blauel est médecin au sein du département d’Oncologie et du Centre de recherche sur les cancers pédiatriques (Center for Childhood Cancer Research) de l’Hôpital pour enfants (Children’s Hospital) de Philadelphie, et au sein de la branche pédiatrie du département d’Oncologie de la Faculté de médecine Perelman (Perelman School of Medicine) à l’Université de Pennsylvanie (University of Pennsylvania). À l’occasion du congrès 2021 de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer (American Association for Cancer Research, AACR), elle a présenté les résultats de l’analyse d’une grande cohorte de patients atteints d’un neuroblastome et de leurs parents. L’étude vise à évaluer la présence et le caractère héréditaire des variants germinaux à l’aide d’un séquençage du génome entier (SGE) réalisé chez des triades et des dyades patient-parent, d’un SGE et d’un séquençage de l’exome d’ADN tumoral apparié, et d’un séquençage d’acide ribonucléique (ARN) tumoral apparié.
- Environ 1 à 2 % des patients atteints d’un neuroblastome présentent ce que l’on appelle un « neuroblastome familial », ce qui signifie qu’ils ont des antécédents familiaux positifs de la maladie, avec deux gènes principalement impliqués dans le neuroblastome familial (ALK et PHOX2B). Plus récemment, des études d’association pangénomique (Genome-Wide Association Studies, GWAS) ont identifié une vingtaine de locus de susceptibilité dans des cas sporadiques (ou sans antécédents familiaux positifs de la maladie).
- Malgré ces découvertes substantielles, les connaissances demeurent lacunaires en raison d’un manque de données concernant les parents, ce qui empêche de déterminer de manière définitive le caractère héréditaire de la maladie.
- Dans notre étude, des variants rares pathogènes (P) ou probablement pathogènes (PP) identifiés dans un ensemble prédéfini de 197 gènes de prédisposition au cancer (GPC) ont été annotés.
- La liste des GPC a été générée à partir d’un panel portant sur les cancers héréditaires du département des Diagnostics génomiques de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie, puis intégrée aux listes de gènes issues de plusieurs sources dans la littérature. Pour chaque gène, les références ont ensuite été croisées avec les informations de la base de données Genetics Home Reference et de la base de données en ligne sur l’hérédité mendélienne chez l’homme (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM) des Instituts nationaux américains de la santé (National Health Institutes, NIH), afin de vérifier son rôle dans la prédisposition au cancer.
- Nous avons pu tirer trois conclusions principales à ce jour. Tout d’abord, nous avons identifié que 16 % des individus inclus dans la cohorte présentaient un variant germinal P/PP dans un GPC.
- Deuxièmement, nous avons montré que la grande majorité de ces variants P/PP sont héréditaires (94 %), avec des schémas d’hérédité maternels et paternels à parts égales.
- Troisièmement, nous avons découvert que la présence d’un variant P/PP était associée à des résultats moins favorables en termes de survie sans événement et de survie globale, de manière statistiquement significative.
- Ces résultats ne font que renforcer l’attention que nous portons aux patients présentant de tels variants germinaux qui ont le potentiel d’éclairer le diagnostic, le traitement et le suivi. Cependant, comme il s’agit d’une nouvelle découverte, son application dans le cadre de l’évaluation du risque, des décisions thérapeutiques et des conseils généraux n’a pas encore été évaluée.
- De plus, nous ne comprenons pas encore pleinement la fonction de bon nombre de ces variants. Cependant, cela justifie certainement des discussions plus approfondies au sein de la communauté des parties prenantes concernées par le neuroblastome.
- Nos résultats ont montré une hérédité quasi universelle des variants germinaux P/PP, bien que nous sachions grâce aux données historiques qu’environ 1 % des patients atteints d’un neuroblastome présentent des antécédents familiaux positifs de la maladie. Ainsi, notre objectif immédiat est d’évaluer les variations observées au niveau du phénotype entre les patients (présentant la maladie) et les parents (sans maladie).
- En utilisant les données des GWAS portant sur le neuroblastome, nous allons réaliser une analyse du score de risque polygénique, qui permet d’estimer le risque cumulé que présente une personne de développer la maladie en se basant sur la contribution de variants fréquents avec une faible taille d’effet. Notre hypothèse est que les patients auront un score de risque polygénique plus élevé que leurs parents, ce qui suggère qu’une combinaison de variants fréquents et rares influence la tumorigenèse.
Malheureusement, l’accès à l’intégralité de cet article est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d’un compte.
Vous avez atteint la limite d'articles par visiteur
Inscription gratuite Disponible uniquement pour les professionnels de santé
