AACR 2020 – Le schéma posologique des associations d’inhibiteurs de BRAF et de MEK influence-t-il la résistance ?


  • Elena Riboldi — Agenzia Zoe
  • Univadis
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À retenir

  • Chez les patients atteints d’un mélanome avec mutation BRAFV600E/K, l’administration continue de dabrafénib, un inhibiteur de BRAF, et de tramétinib, un inhibiteur de MEK, permet d’obtenir une amélioration de la survie sans progression (SSP), comparativement à une administration intermittente.

Pourquoi est-ce important ?

  • Les associations d’inhibiteurs de BRAF et de MEK induisent une réponse rapide chez la majorité des patients atteints d’un mélanome avec mutation de BRAF, mais une résistance acquise est fréquente.
  • Des données précliniques ont suggéré qu’une exposition continue aux inhibiteurs de BRAF pourrait entraîner le développement de cellules résistantes et qu’une administration intermittente pourrait prolonger la sensibilité aux médicaments.

Protocole de l’étude

  • L’essai de phase II S1320 a inclus 245 patients atteints d’un mélanome avancé avec mutation BRAFV600E/K.
  • Tous les patients ont reçu du dabrafénib et du tramétinib de manière continue pendant huit semaines. Ensuite, les patients sans progression de la maladie ont été affectés de manière aléatoire pour recevoir des doses continues (n = 105) ou intermittentes (n = 101 ; 3 semaines sans traitement, 5 semaines avec traitement) des 2 médicaments.
  • Les réponses ont été évaluées à des intervalles de huit semaines.
  • Financement : Instituts nationaux américains de la santé (National Institutes of Health, NIH)/Institut national américain du cancer (National Cancer Institute, NCI).

Principaux résultats

  • La SSP médiane était plus longue avec le traitement continu, comparativement au traitement intermittent (9,0 mois, contre 5,5 mois à partir de la randomisation ; rapport de risque [RR] : 1,36 ; IC à 80 % : 1,10–1,66 ; P = 0,063).
  • La survie globale (SG) médiane était de 29,2 mois à partir de la randomisation dans les 2 bras. Une amélioration de la survie après la progression a été observée avec le traitement intermittent.
  • La toxicité était similaire dans les deux bras, malgré une exposition moindre aux médicaments dans le bras intermittent.

Limites

  • La puissance statistique de l’étude était insuffisante pour détecter les différences en matière de SG.

Commentaire d’expert

Charles L. Sawyers, Président du Programme d’oncologie et de pathogenèse humaines (Human Oncology and Pathogenesis Program), du Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), à New York, aux États-Unis, a déclaré : « Les données précliniques étaient convaincantes. Pourquoi l’essai clinique a-t-il échoué ? Deux explications sont possibles. Il est possible que, en recrutant tous types de patients, un signal bénéfique qui pourrait être limité aux patients présentant une amplification de BRAF ait pu être manqué. La seconde possibilité est que la toxicité que nous espérons voir en cas de rebond des kinases régulées par les signaux extracellulaires (Extracellular signal-Regulated Kinases, ERK) nécessite un arrêt très rapide du médicament. Le tramétinib, l’inhibiteur de MEK utilisé dans le cadre de cet essai, a une très longue demi-vie (quatre à cinq jours), de sorte qu’il est possible qu’aucun rebond des ERK n’ait été observé. »

L’AACR 2020 étant un congrès virtuel, les utilisateurs enregistrés peuvent regarder cette session et toutes les présentations en ligne.