Œsophagite à éosinophiles : efficacité du dupilumab

  • Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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À retenir

  • Selon une étude de phase 3, le dupilumab 300mg hebdomadaire améliore l’histologie et les symptômes de l'œsophagite à éosinophiles (OE) chez des patients de 12 ans et plus dont la maladie était active sous traitement de référence.

  • L’ensemble des paramètres évalués étaient statistiquement différents entre le dupilumab et le placebo, tandis que certains n’étaient pas statistiquement différents lorsque le dupilumab était administré toutes les 2 semaines, versus placebo.

  • Malgré la forte présomption d’efficacité reconnue par les autorités sanitaires françaises, la molécule s’est vu refuser l’Autorisation d’accès précoce pour plusieurs raisons, notamment le fait que l’OE ne soit pas une maladie rare, grave ou invalidante et qu’ « il existe des traitements appropriés au regard des connaissances médicales avérées » pas toujours mises en œuvre en pratique clinique. Pour la HAS, « la mise en œuvre du traitement peut être différée sans présenter un risque grave pour la santé du patient. »

Pourquoi est-ce important ?

L’OE est une pathologie chronique, inflammatoire, évolutive, d’origine dysimmunitaire. En l’absence de traitement, elle évolue vers une fibrose et un remodelage de l'œsophage avec un risque de sténose et de blocage alimentaire. Elle est notamment médiée par la production de cytokines inflammatoires de type 2. Le dupilumab, anti-IL4/IL13, cible l'inflammation de type 2. Il existe des traitements non médicamenteux (régime alimentaire) et médicamenteux conventionnels (IPP, corticoïdes), avec un taux d’échec compris entre 10 et 20%. La chirurgie est proposée en cas de complication sténosante. Dans ce contexte, il était intéressant d’évaluer le dupilumab, qui avait déjà montré son efficacité dans une étude de phase 2.

Méthodologie

Cette étude a recruté des patients d'au moins 12 ans ayant un diagnostic d’OE confirmé par biopsie endoscopique, un score de sévérité de dysphagie d’au moins 10 sur l’échelle DSQ (dysphagia score questionnaire, coté de 0 à 84, croissant avec la sévérité de l’atteinte), et chez lesquels l’OE restait active malgré 8 semaines de traitement par inhibiteurs de la pompe à protons forte dose.

Deux randomisations parallèles ont été menées : dans la partie (A), des patients ont été randomisés entre dupilumab 300mg toutes les semaines ou placebo ; dans la partie (B) la randomisation s’est faite entre trois groupes, dupilumab 300mg toutes les semaines, toutes les deux semaines ou placebo. Ces deux parties de l’étude ont été menées durant 24 semaines. Ensuite, tous les patients sous traitement actif continuaient le protocole initial, tandis que ceux qui étaient sous placebo passaient (A) sous dupilumab 300mg toutes les semaines ou (B) randomisés entre dupilumab 300 mg toutes les semaines ou toutes les deux semaines, durant 28 semaines. Seules les 24 premières semaines sont présentées ici.

Les deux principaux critères d'évaluation étaient la survenue de la rémission histologique (définie par ≤6 polynucléaires éosinophiles (PNE) dans l’épithélium œsophagien par champ) ainsi que l’évolution du score DSQ par rapport à l’inclusion.

Principaux résultats

Au total, 81 et 240 patients ont été inclus dans les parties (A) et (B) (âge moyen respectif de 31,5 ans et 28,1 ans, 35,6% et 40% de femmes). L’ancienneté du diagnostic était de 5,0 et 5,6 ans en moyenne, le score DSQ moyen à l’inclusion était de 33,6 et 36,7 respectivement et le comptage des PNE était de 89,3 et 87,1 par champ respectivement.

Dans la partie (A) de l’étude, la rémission histologique était de 60% sous dupilumab versus 5% sous placebo (différence de 55 points 40-71], p<0,001). La différence entre le nombre de patients ayant moins de 15 PNE/champ était de 58% en faveur du dupilumab [42-73], p<0,001). De même, la réduction du nombre maximal de PNE était de 68,3 points [-86,9 à -49,6], p<0,001)

Dans la partie (B) de l’étude, la rémission histologique était de 59% sous dupilumab hebdomadaire, 60% sous dupilumab toutes les 2 semaines et 6% sous placebo (soit respectivement 54 et 56 points de pourcentage). De même, la différence entre le nombre de patients ayant moins de 15 PNE par champ était de 75 et 72% pour les groupes dupilumab hebdomadaire ou toutes les deux semaines versus placebo.

Les scores DSQ moyens se sont améliorés de 12,32 points et de 9,92 points sous dupilumab hebdomadaire (p<0,001 versus placebo). Les données avec le dupilumab toutes les 2 semaines n’étaient pas statistiquement significatives.

Le profil de tolérance était comparable entre les différents groupes. Des événements indésirables graves ayant nécessité un arrêt de l’étude ont toutefois touchés 7 patients sous dupilumab hebdomadaire, 1 sous dupilumab toutes les 2 semaines et 1 sous placebo.

Financement

Cette étude a été sponsorisée par Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals.