Étrasimod : un nouveau mécanisme d’action contre la dermatite atopique
- Caroline Guignot
- Résumé d’article
À retenir
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Une première étude de phase 2 ayant évalué l’efficacité d’un modulateur oral des récepteurs 1,4,5 de la sphingosine (S1P) dans la dermatite atopique modérée à sévère échoue à montrer un bénéfice sur l’amélioration de la sévérité de la maladie à la 12e semaine.
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Selon les auteurs, cette absence d’efficacité pourrait avoir plusieurs explications : 1) outre la taille modeste de l’effectif recruté, l'effet placebo est apparu plus élevé dans cette étude que dans celles conduites habituellement dans la dermatite atopique, sans doute du fait d’avoir inclus une population ayant une sévérité de la maladie majoritairement modérée, connue comme étant plus encline à bénéficier de l’effet placebo; 2) le taux de participants noirs ou afro-américains était de près d’un tiers, soit un chiffre élevé par rapport à ce qui a habituellement cours dans ce type d’étude, or il est démontré que le fait d’avoir un phototype sombre constitue l'un des principaux facteurs de confusion dans l'évaluation de la sévérité de l’atteinte (EASI), en particulier le score d'érythème.
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D’autres études sont donc nécessaires pour évaluer le potentiel de ce nouveau mode d’action.
Pourquoi est-ce important ?
Les thérapies ciblées et biothérapies qui sont développées dans la dermatite atopique apportent une réponse aux formes modérées à sévères de la maladie, mais tous les patients n’y répondent pas et les exposent à une balance bénéfice-risque défavorable pour certains. De nouveaux mécanismes d’action peuvent compléter l’arsenal thérapeutique. L’étrasimod est un modulateur oral et sélectif des récepteurs 1,4,5 de la sphingosine (S1P). Il réduit la migration des lymphocytes depuis le tissu lymphatique et entraîne de ce fait une une réduction des lymphocytes périphériques sur les sites d'inflammation. La molécule est développée dans plusieurs pathologies à composante inflammatoire. Cette étude de phase 2 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'étrasimod dans la dermatite atopique.
Méthodologie
ADVISE est un essai de phase 2, randomisé, en double aveugle versus placebo, qui a recruté des personnes âgées de 18 à 70 ans présentant une dermatite atopique depuis au moins 1 an, touchant ≥10% de la surface corporelle et avec un score de sévérité EASI (Eczema Area and Severity Index)≥16 et un score d’évaluation par l’investigateur (vIGA-AD)≥3. Ils devaient avoir une réponse insuffisante ou une contre-indication aux anti-inflammatoires topiques, et ne devaient pas avoir été traités par des traitements topiques à base de corticoïdes, inhibiteurs de la calcineurine, crisaborole ou inhibiteurs de JAK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) entre l’éetrasimod 1mg, l’étrasimode 2mg et un placebo. Après une période de 4 semaines, les patients ont suivi leur traitement durant 12 semaines, suivies d’une période de sécurité de 4 semaines sans traitement. À la 16e semaine, les participants pouvaient poursuivre l’étude d'extension jusqu’à 52 semaines.
Le critère d’évaluation principal était le pourcentage d’évolution du score EASI par rapport à l’inclusion. Les critères d’évaluation secondaires reposaient notamment sur l’atteinte d’un score vIGA-AD de 0-1 ou son amélioration d’au moins 2 points à la semaine 12, ou encore l’amélioration du score EASI d’au moins 75% (EASI-75).
Principaux résultats
Au total, 140 patients ont été inclus et randomisés entre les trois bras de l’étude (âge moyen 42,5 ans, 61,4% de femmes, score EASI moyen 25,6, score moyen vIGA-AD de 3 ou 4 pour respectivement 82,9 et 17,1% d’entre eux).
À la 12e semaine, le score EASI (critère principal d’évaluation) était de 57,2% et 58,7% dans les groupes étrasimod 2 mg et 1 mg respectivement, contre 48,4% dans le groupe placebo (p=0,18 et 0,12, respectivement).
Concernant les critères secondaires, 29,8% des patients sous étrasimod 2 mg ont atteint un score vIGA-AD de 0-1 contre 13,0% de ceux sous placebo (p=0,045), mais la différence n’était pas significative sous étrasimod 1 mg (14,9%). À la semaine 12, le taux de patients ayant atteint une réponse EASI75 n’était pas statistiquement différent dans les deux groupes étrasimod ou dans le groupe placebo (38,3% sous 2mg et 27,7% sous 1mg vs 26,1%). Parmi les autres critères secondaires d'efficacité, seule la modification du pourcentage de surface corporelle atteinte a significativement été améliorée sous étrasimod 1mg (-17,6 vs -9,8% versus placebo, p=0,03 ; l’amélioration de -13,4% sous 2mg était non significative). La qualité de vie était améliorée dans le groupe étrasimod 2mg à la 12e semaine par rapport à l’inclusion.
Le nombre absolu de lymphocytes diminuait de manière dose-dépendante chez les participants sous étrasimod, la diminution étant de 39,2% et 24,5% dans les groupes étrasimod 2 mg et 1 mg à l’issue de la première semaine. Une fois 9 patients sous étrasimod 2 mg (19,1%) exclus pour lymphopénie entre les semaines 4 et 8, l'amélioration du score EASI s’est montrée significativement plus élevée sous étrasimod que sous placebo à la 4e semaine (39,8% vs 23,7%, p=0,02) et à la 12e semaine (62,1% vs 48,8%, p=0,04).
Sur le plan de la tolérance, des évènements indésirables sont apparus pendant le traitement chez 59,6% et 40,4% des patients sous étrasimod 2mg et 1mg et chez 47,8% de ceux sous placebo. Les principales manifestations étaient les nausées, la constipation, l'infection des voies urinaires, les douleurs dorsales et les vertiges.
Financement
Cette étude a été sponsorisée par Arena, rachetée par Pfizer.
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