Oxaliplatine

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiquée dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (Stade C de Duke) après résection complète de la tumeur initiale ;

· le traitement du cancer colorectal métastatique.

Posologie

MEDICAMENT EXCLUSIVEMENT RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée d'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² administrés par voie intraveineuse, toutes les deux semaines, pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée d'oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est à direle 5-fluorouracile.

OXALIPLATINE ACCORD est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5%, afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m².

OXALIPLATINE ACCORD a été le plus souvent administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile a été administré en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations spéciales

Insuffisance rénale :

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l'oxaliplatine est de 85 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique :

Dans une étude de phase I ayant recruté des patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépatobiliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Patients âgés :

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez des patients âgés de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients pédiatriques :

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d'administration

OXALIPLATINE ACCORD est administré par perfusion intraveineuse.

L'administration d'OXALIPLATINE ACCORD ne nécessite pas d'hyperhydratation.

OXALIPLATINE ACCORD dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

OXALIPLATINE ACCORD doit être dilué avant administration. Seule une solution de de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/AF) étaient gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative=s). Globalement, ces effets indésirables étaient plus fréquents et plus sévères lorsque l'oxaliplatine était associé au 5-FU/AF qu'avec le 5-FU/AF seul.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF), et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau sont définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100,<1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

*Voir ci-dessous pour plus d'informations.

**Voir rubrique 4.4.

⁺ incluant des cas dont l'issu a été fatale

⁺⁺Réactions allergiques/allergies très fréquentes, survenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles que éruption cutanée en particulier urticaire, conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes, incluant bronchospasme, angiodème, hypotension, sensation de douleur thoracique et choc anaphylactique. L'hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l'oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

⁺⁺⁺ Fièvres très fréquentes, frissons soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

⁺⁺⁺⁺Réaction au site d'injection, incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. L'extravasation peut aussi entraîner une douleur et une inflammation localisées, pouvant être sévères et entraîner des complications, notamment une nécrose, en particulier lorsque l'oxaliplatine est perfusé dans une veine périphérique (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Affections du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités avec ou sans crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes surviennent jusque chez 95% des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent en général entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles de traitement.

L'apparition d'une douleur et/ou d'une gêne fonctionnelle sont des indications, en fonction de la durée des symptômes, en faveur d'un ajustement de la dose, ou même d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette anomalie fonctionnelle inclut des difficultés à exécuter les mouvements délicats et il s'agit d'une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque d'apparition de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) est d'environ 10% et pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (12 cycles), il est d'environ 20%.

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le cas du traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients avaient des symptômes légers ou n'avaient aucun symptôme. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit une paresthésie localisée persistante d'intensité modérée (2,3%) soit une paresthésie qui pouvait interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont été rapportées. EIles commencent à se manifester dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent après exposition au froid. Il s'agit en général d'une paresthésie, d'une dysesthésie et d'une hypoesthésie transitoires. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% - 2% des patients, et il est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/d'une sensation de suffocation, sans preuve objective de détresse respiratoire (pas de cyanose ou d'hypoxie) ou de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou respiration sifflante). Bien que dans certains de ces cas, les symptômes aient justifié l'administration d'antihistamines et de bronchodilatateurs, ces symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. La prolongation de la perfusion aide à réduire l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ont été observés occasionnellement sont notamment: contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, troubles de l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. Par ailleurs, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées aux effets précédents ou aussi survenir isolément tels que: ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthésie linguale ou une dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau, douleur faciale, douleur oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques tels que: dysarthrie, perte des réflexes ostéotendineux et signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement par des médicaments antiémétiques puissant est indiqué(e).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être provoqués par des diarrhées/vomissements sévères, en particulier lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients listés en section 6.1

· qui allaitent ;

· présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement, (neutrophiles < 2x10⁹/L et/ou plaquettes < 100x10⁹/L ;

· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d'hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine.

En cas d'apparition de manifestations anaphylactiques, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· Si les symptômes persistent pendant plus de sept jours et sont gênants, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie sans gêne fonctionnelle jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie avec gêne fonctionnelle jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.

· Lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Il convient d'informer les patients de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d'épilepsie, de l'hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8). L'imagerie cérébrale, préférablement l'imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausée, vomissement, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8.).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Des cas d'ischémie intestinale, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d'ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5x10⁹/L ou plaquettes < 50x10⁹/L), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. un hémogramme complet doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les effets myélosuppressifs peuvent s'ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Le sepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dont l'issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l'oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l'un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Il convient d'informer suffisamment les patients du risque de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile de telle sorte qu'ils puissent contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucite/stomatite avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10⁹/L), de neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 x 10⁹/L, une température isolée > 38.3° ou une température > 38°C persistant pendant plus d'une heure) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant)..

Troubles respiratoires

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels qu'une toux non productive, une dyspnée, un râle crépitant ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L'oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d'une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu'une diminution rapide d'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l'urée sanguine, ou du LDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l'arrêt du traitement et la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu'une infection, un sepsis etc. doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.8). L'intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d'oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l'oxaliplatine, incluant des cas d'issue fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l'oxaliplatine (voir rubrique 4.5. et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d'ulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu'une hémorragie et une perforation d'ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d'ulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou en cas d'hypertension portale, qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le médicament devra être pris en compte.

Effets immunosuppresseurs / sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte se reporter à la rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Autres mises en garde

Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, il n'a été observé aucun changement relativement au degré d'exposition au 5-fluorouracile.

In vitro, aucun déplacement significatif de la liaison de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. En cas d'association avec de tels médicaments, l'intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d'autres médicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

La vaccination avec un vaccin vivant ou vivant atténué doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine............................................................................................................................. 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore, ne contenant aucune particule visible, de pH compris entre 3,5 et 6,5 et dont l'osmolarité est comprise entre 125 mOsm/litre et 175 mOsm/litre.

4. DONNES CLINIQUES

4.1.Indications thérapeutiques

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiquée dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (Stade C de Duke) après résection complète de la tumeur initiale ;

· le traitement du cancer colorectal métastatique.

4.2.Posologie et mode d'administration

Posologie

MEDICAMENT EXCLUSIVEMENT RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée d'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² administrés par voie intraveineuse, toutes les deux semaines, pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée d'oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est à direle 5-fluorouracile.

OXALIPLATINE ACCORD est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5%, afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m².

OXALIPLATINE ACCORD a été le plus souvent administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile a été administré en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations spéciales

Insuffisance rénale :

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l'oxaliplatine est de 85 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique :

Dans une étude de phase I ayant recruté des patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépatobiliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Patients âgés :

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez des patients âgés de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients pédiatriques :

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d'administration

OXALIPLATINE ACCORD est administré par perfusion intraveineuse.

L'administration d'OXALIPLATINE ACCORD ne nécessite pas d'hyperhydratation.

OXALIPLATINE ACCORD dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

OXALIPLATINE ACCORD doit être dilué avant administration. Seule une solution de de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3.Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients listés en section 6.1

· qui allaitent ;

· présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement, (neutrophiles < 2x10⁹/L et/ou plaquettes < 100x10⁹/L ;

· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

4.4.Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d'hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine.

En cas d'apparition de manifestations anaphylactiques, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· Si les symptômes persistent pendant plus de sept jours et sont gênants, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie sans gêne fonctionnelle jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie avec gêne fonctionnelle jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.

· Lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Il convient d'informer les patients de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d'épilepsie, de l'hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8). L'imagerie cérébrale, préférablement l'imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausée, vomissement, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8.).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Des cas d'ischémie intestinale, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d'ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5x10⁹/L ou plaquettes < 50x10⁹/L), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. un hémogramme complet doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les effets myélosuppressifs peuvent s'ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Le sepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dont l'issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l'oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l'un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Il convient d'informer suffisamment les patients du risque de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile de telle sorte qu'ils puissent contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucite/stomatite avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10⁹/L), de neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 x 10⁹/L, une température isolée > 38.3° ou une température > 38°C persistant pendant plus d'une heure) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant)..

Troubles respiratoires

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels qu'une toux non productive, une dyspnée, un râle crépitant ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L'oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d'une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu'une diminution rapide d'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l'urée sanguine, ou du LDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l'arrêt du traitement et la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu'une infection, un sepsis etc. doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.8). L'intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d'oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l'oxaliplatine, incluant des cas d'issue fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l'oxaliplatine (voir rubrique 4.5. et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d'ulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu'une hémorragie et une perforation d'ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d'ulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou en cas d'hypertension portale, qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le médicament devra être pris en compte.

Effets immunosuppresseurs / sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte se reporter à la rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Autres mises en garde

Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.5.Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, il n'a été observé aucun changement relativement au degré d'exposition au 5-fluorouracile.

In vitro, aucun déplacement significatif de la liaison de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. En cas d'association avec de tels médicaments, l'intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d'autres médicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

La vaccination avec un vaccin vivant ou vivant atténué doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine (voir rubrique 4.4).

4.6.Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

4.7.Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné que le traitement par l'oxaliplatine entraîne un risque accru d'étourdissement, de nausées et vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la marche et l'équilibre, il est possible que cela puisse avoir une influence légère ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des anomalies de la vision, en particulier une perte passagère de la vision (réversible après l'arrêt du traitement), peuvent affecter l'aptitude des patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront par conséquent être avertis de l'effet potentiel de ces événements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8.Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/AF) étaient gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative=s). Globalement, ces effets indésirables étaient plus fréquents et plus sévères lorsque l'oxaliplatine était associé au 5-FU/AF qu'avec le 5-FU/AF seul.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF), et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau sont définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100,<1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

*Voir ci-dessous pour plus d'informations.

**Voir rubrique 4.4.

⁺ incluant des cas dont l'issu a été fatale

⁺⁺Réactions allergiques/allergies très fréquentes, survenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles que éruption cutanée en particulier urticaire, conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes, incluant bronchospasme, angiodème, hypotension, sensation de douleur thoracique et choc anaphylactique. L'hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l'oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

⁺⁺⁺ Fièvres très fréquentes, frissons soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

⁺⁺⁺⁺Réaction au site d'injection, incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. L'extravasation peut aussi entraîner une douleur et une inflammation localisées, pouvant être sévères et entraîner des complications, notamment une nécrose, en particulier lorsque l'oxaliplatine est perfusé dans une veine périphérique (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Affections du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités avec ou sans crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes surviennent jusque chez 95% des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent en général entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles de traitement.

L'apparition d'une douleur et/ou d'une gêne fonctionnelle sont des indications, en fonction de la durée des symptômes, en faveur d'un ajustement de la dose, ou même d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette anomalie fonctionnelle inclut des difficultés à exécuter les mouvements délicats et il s'agit d'une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque d'apparition de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) est d'environ 10% et pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (12 cycles), il est d'environ 20%.

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le cas du traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients avaient des symptômes légers ou n'avaient aucun symptôme. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit une paresthésie localisée persistante d'intensité modérée (2,3%) soit une paresthésie qui pouvait interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont été rapportées. EIles commencent à se manifester dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent après exposition au froid. Il s'agit en général d'une paresthésie, d'une dysesthésie et d'une hypoesthésie transitoires. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% - 2% des patients, et il est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/d'une sensation de suffocation, sans preuve objective de détresse respiratoire (pas de cyanose ou d'hypoxie) ou de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou respiration sifflante). Bien que dans certains de ces cas, les symptômes aient justifié l'administration d'antihistamines et de bronchodilatateurs, ces symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. La prolongation de la perfusion aide à réduire l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ont été observés occasionnellement sont notamment: contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, troubles de l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. Par ailleurs, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées aux effets précédents ou aussi survenir isolément tels que: ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthésie linguale ou une dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau, douleur faciale, douleur oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques tels que: dysarthrie, perte des réflexes ostéotendineux et signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement par des médicaments antiémétiques puissant est indiqué(e).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être provoqués par des diarrhées/vomissements sévères, en particulier lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9.Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. Dans les cas de surdosage, on peut s'attendre à une exacerbation des effets indésirables. La surveillance des paramètres hématologiques doit être initiée et un traitement symptomatique doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1.Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, composés à base de platine, code ATC : L01XA03.

Mécanisme d'action

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de composés à base de platine dans lesquels l'atome de platine est complexé à du 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et à un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [éthanedioato(2-)-kO¹, kO²] platine.

L'oxaliplatine présente un large spectre de cytotoxicités in vitro et d'activités antitumorales in vivo dans une variété de systèmes de modèles tumoraux, notamment des modèles de cancer colorectal humain. L'oxaliplatine présente également une activité in vitro et in vivo dans divers modèles résistants au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5-fluorouracile in vitro et in vivo.

Les études portant sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que n'ayant pas complètement élucidé celui-ci, ont montré que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des liaisons croisées inter et intra brins, perturbant ainsi la synthèse de l'ADN et provoquant des effets cytotoxiques et antitumoraux.

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique, l'efficacité de l'oxaliplatine (85mg/m² répété toutes les deux semaines) associé à du 5-fluorouracile/de l'acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée lors de trois études cliniques:

· Chez les patients recevant un traitement de première ligne, l'étude comparative de phase III à 2 bras de traitement, EFC2962, a randomisé 420 patients en vue de recevoir soit du 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=210) ou de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210)

· Chez les patients prétraités, l'étude comparative de phase III, à trois bras de traitement, EFC4584, a randomisé 821 patients réfractaires à une association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF en vue de recevoir soit du 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), soit de l'oxaliplatine en monothérapie (N=275), soit de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

· Enfin, l'étude non contrôlée de phase II, EFC2964, a recruté des patients réfractaires au 5-FU/AF seul, qui ont été traités par de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57)

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 chez les patients recevant un traitement de première ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont montré un taux de réponse significativement plus élevé et une survie sans progression (PFS) /temps jusqu'à progression (TTP) prolongé(e) par comparaison au traitement par le 5-FU/AF seul. Lors de l'étude EFC 4584 réalisée chez des patients prétraités réfractaires au traitement, la différence entre l'association oxaliplatine et 5-FU/Acide folinique n'était pas significative.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*NA: Non applicable

Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane detemps jusqu'à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

*NA: Note applicable

Survie globale (OS) médiane sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*NA: Non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), qui présentaient des symptômes initiaux, un pourcentage plus élevé de ceux traités par l'oxaliplatine et le 5-FU/AF a connu une amélioration significative des symptômes liés à la maladie par rapport à ceux traités par le 5-FU/AF seul (27,7% versus 14,6% p= 0,0033).

Chez les patients non traités (EFC2962), aucune différence significative n'a été observée entre les groupes en ce qui concerne les paramètres relatifs à la qualité de vie. En revanche, les scores de qualité de vie étaient en général meilleurs dans le bras contrôle en ce qui concerne la mesure de l'état de santé général et de la douleur et étaient moins bons dans le bras de traitement par l'oxaliplatine en ce qui concerne les nausées et les vomissements. Dans le cas du traitement adjuvant, l'étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 au stade II/ Duke B2 et 1347 au stade III/ Duke C) après résection complète de la tumeur primaire du cancer du côlon, en vue de recevoir soit du 5-FU/AF seul (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) soit de l'oxaliplatine en association avec du 5-FU/AF (FOLFOX 4, N =1123, B2/C = 451/672)

EFC 3313 survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT)* pour la population globale.

*Suivi médian de 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant au moins 3 ans).

L'étude a démontré un avantage global significatif au niveau de la survie sans maladie à 3 ans pour l'association oxaliplatine et 5 FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5 FU/AF seul (LV5FU2).

EFC 3313 survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT)* en fonction du stade de la maladie

*Suivi médian de 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant au moins 3 ans).

Survie globale (analyse en IdT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, qui était le critère d'efficacité principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours en vie dans le bras FOLFOX4 contre 83,8 % des patients dans le bras LV5FU2. Ceci s'est traduit par une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4, diminution qui n'était toutefois pas significative (risque relatif = 0,90). Les chiffres étaient de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population au Stade II (Duke B2) (risque relatif = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population au Stade III (Duke C) (risque relatif = 0,87), pour FOLFOX4 et LV5FU2, respectivement.

Population pédiatrique

L'oxaliplatine en monothérapie a été évalué dans la population pédiatrique lors de 2 études de Phase I (69 patients) et 2 études de Phase II (166 patients). En tout, 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité de l'oxaliplatine en monothérapie n'a pas été établie dans les populations pédiatriques traitées. L'évaluation lors des deux études de Phase II a été interrompue en raison de l'absence de réponse tumorale.

5.2.Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

La pharmacocinétique de chaque composé actif n'a pas été déterminé. Les pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable, représentant un mélange de toutes les espèces de platine non liées, actives et inactives, après une perfusion de deux heures d'oxaliplatine à 130 mg/m² toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et d'oxaliplatine à 85 mg/m² toutes les deux semaines pendant 1 à 3 cycles sont les suivantes:

Récapitulation des estimations des paramètres pharmacocinétiques du platine dans un ultrafiltrat après administration de plusieurs doses d'oxaliplatine à 85 mg/m² toutes les deux semaines ou à 130 mg/m2 toutes les trois semaines.

Les valeurs moyennes de l'ASC0-48 et de la Cmax ont été déterminées lors du 3^ème cycle (85 mg/m²) ou du 5^ème cycle (130 mg/m²).

Les valeurs moyennes de l'ASC, la Vss et de la CL ont été déterminées lors du 1^er cycle.

Les valeurs de Cmax, ASC, ASC0-48, Vss et de CL ont été déterminées par analyse non compartimentale. t1/2-a , t1/2-b et t1/2-g ont été déterminés par analyse compartimentale (cycles 1 à 3 combinés).

A la fin d'une perfusion de 2 heures, 15% du platine administré est présent dans la circulation systémique, le reste, soit 85%, est rapidement distribué vers les tissus ou éliminé dans l'urine. La liaison irréversible aux érythrocytes et au plasma entraîne des demi-vies dans ces matrices qui sont proches du renouvellement naturel des érythrocytes et de l'albumine sérique. Il n'a pas été observé d'accumulation dans l'ultrafiltrat plasmatique après administration de 85 mg/m² toutes les deux semaines ou de 130 mg/m² toutes les trois semaines et l'état d'équilibre a été atteint dès le premier cycle de traitement dans cette matrice. La variabilité inter et intra patient est en général basse.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Elimination

Le platine est principalement excrété dans l'urine, et la clairance survient principalement dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5^ème jour, environ 54% de la dose totale a été récupérée dans l'urine et moins de 3% de la dose a été récupérée dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d'insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m² dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11) et à une dose de 65mg/m² chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l'Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l'AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d'une insuffisance rénale légère à modérée et d'une insuffisance rénale sévère.

L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3.Données de sécurité préclinique

La moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur figuraient parmi les organes cibles identifiés lors des études précliniques chez diverses espèces (souris, rats, chiens et/ou singes) portant sur l'administration de doses uniques et de doses multiples. Les toxicités sur les organes cibles observées chez les animaux correspondent à celles produites par d'autres médicaments à base de platine et par des médicaments cytotoxiques endommageant l'ADN utilisés dans le traitement des cancers humains, à l'exception des effets produits sur le cœur. Les effets sur le cœur ont été observés uniquement chez le chien et il s'agissait notamment de perturbations électrophysiologiques avec fibrillation ventriculaire mortelle. On estime que la cardiotoxicité est spécifique au chien, non seulement parce qu'elle a été observée uniquement dans cette espèce mais aussi parce que des doses similaires à celles produisant une cardiotoxicité mortelle chez le chien (150 mg/m2) étaient bien tolérées par l'être humain. Les études précliniques utilisant des neurones sensoriels de rat suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus liés à l'oxaliplatine pourraient faire intervenir une interaction avec des canaux Na+ « voltage dépendants ».

L'oxaliplatine était mutagène et clastogène dans les systèmes de mammifères testés et a produit une toxicité embryo-fœtale chez le rat. L'oxaliplatine est considéré comme une carcinogène probable, bien qu'il n'ait pas été mené d'études carcinogéniques.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut-être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).

· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heures à +25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml de solution à diluer en flacon de 15 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

20 ml de solution à diluer en flacon de 20 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

40 ml de solution à diluer en flacon de 50 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.

Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination des déchets).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium

Une perfusion IV d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5%, pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5% isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile.

Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avec l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Seules les solutions limpides sans particules doivent être utilisées.

Dilution pour la perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml d'une solution de glucose à 5% pour donner une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. L'intervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heures à +25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium pour la dilution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des sets d'administration représentatifs, à base de PVC.

Perfusion de la solution

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8.NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 576 841 5 0: 10 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

· 34009 576 842 1 1: 20 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

· 34009 579 546 4 2: 40 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11.DOSIMETRIE

Sans objet.

12.INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

• N/A Pas de remboursement

  1 flacon(s) en verre de 10 ml

• N/A Pas de remboursement

  1 flacon(s) en verre de 20 ml

• N/A Pas de remboursement

  1 flacon(s) en verre de 40 ml